Radiologia Brasileira - Publicação Científica Oficial do Colégio Brasileiro de Radiologia

INTRODUÇÃO

A síndrome de Down é a anomalia cromossômica mais comum do recém-nascido; constitui-se da trissomia do cromossomo 21. Nas últimas três décadas, evidencia-se ênfase no rastreamento pré-natal da trissomia do 21 no segundo trimestre da gestação. Diversos marcadores sonográficos e bioquímicos foram descritos na identificação de fetos com risco aumentado para a síndrome de Down^(1-5).

Mais recentemente, estudos incursionaram no rastreamento do primeiro trimestre, com base no emprego da medida da translucência nucal (TN) em associação com a idade materna ou com marcadores séricos^(6-9). A TN configura-se como imagem ultra-sonográfica hipoecogênica, acúmulo de líquido na região posterior do pescoço, com mais exuberância, entre 10 e 14 semanas de gestação⁽⁶⁾. Nesse estádio da gestação, o coração fetal detém força contrátil limitada pelo pequeno número de sarcômeros e rins, ainda incipientes no quesito funcionalidade e, portanto, incapazes de filtrar o excesso de líquido. A insuficiência cardíaca precoce e transitória tem sido apontada como a base primordial do mecanismo responsável pela associação TN aumentada e aneuploidias^(10-15). A confirmação bioquímica de tal hipótese advém do aumento do fator natriurético atrial no tecido cardíaco de fetos com trissomias⁽¹⁰⁾. Nesse particular, o aumento da TN faz supor a possibilidade da existência de cardiopatia, achado incontestado na síndrome de Down. Estudos anatomopatológicos demonstraram, no primeiro trimestre da gestação, que 65% de fetos portadores dessa anomalia tinham defeitos septais⁽¹⁶⁾ e 49% exibiam estreitamento do istmo aórtico⁽¹⁷⁾.

Pesquisadores da Universidade do Porto, Portugal, demonstraram em humanos, in vivo, sinais de insuficiência cardíaca em fetos com TN aumentada e cariótipo anormal^(13-15). Tal evidência foi obtida mediante Dopplervelocimetria dos vasos responsáveis pelo retorno venoso fetal, notadamente pela comprovação de fluxo anormal no duto venoso (DV) durante a contração atrial (DV zero/reverso).

Estudos mais recentes procuram relacionar as distorções na onda de velocidade do fluxo no DV às anomalias cromossomiais e/ou aos defeitos cardíacos^(18-22). A forma da onda de velocidade do fluxo no DV diz respeito ao gradiente de pressão entre o átrio direito e a veia umbilical. Sua alteração é sinal indireto de comprometimento do coração fetal.

Subjacente às cromossomopatias, o feto pode apresentar o que os geneticistas denominam de heterocronia, ou seja, atraso ou assincronia no seu desenvolvimento cronológico⁽²³⁾. Um exemplo de heterocronia nas anomalias cromossômicas é o atraso no amadurecimento funcional do miocárdio, particularmente no surgimento de unidades contráteis (sarcômeros), o que justificaria a insuficiência cardíaca precoce, demonstrada pelo aumento da TN, ou pela alteração da Dopplervelocimetria venosa em fetos com coração estruturalmente normal.

A proposição deste trabalho foi estudar a relação da Dopplervelocimetria do DV e a medida da TN no rastreamento da síndrome de Down entre 10 e 14 semanas de gestação e propor novo cálculo de risco no rastreamento do primeiro trimestre.

PACIENTES E MÉTODOS

A presente análise compreende 491 gravidezes, que foram estudadas consecutivamente, entre a 10^a e a 14^a semanas, no período de setembro de 1998 a março de 2001. Em 128 casos realizou-se estudo citogenético no material obtido por meio de biópsia de vilosidade coriônica, e em quatro, por meio de amniocentese. O resultado teve como base o fenótipo do recém-nascido em 359 conceptos. Foram excluídos do estudo cinco pares de gêmeos, os abortamentos (nove casos), os cariótipos anormais diferentes da síndrome de Down (14 casos), e 41 casos em que não foi possível ter o resultado dos recém-nascidos. Os resultados foram separados em dois grupos. O primeiro constituiu-se de fetos com trissomia do cromossomo 21 e o segundo grupo foi composto com fetos fenotipicamente e/ou com cariótipo normal.

Todos os fetos foram submetidos, além da ultra-sonografia de rotina, à medida da TN e à Dopplervelocimetria no DV. Em todos os casos a avaliação do risco para cromossomopatia foi realizada mediante a combinação idade materna e medida da TN⁽⁸⁾. Após o aconselhamento genético, coube ao casal a decisão quanto ao procedimento invasivo.

Em Vitória, ES, o estudo foi realizado, na maioria das vezes, por via vaginal (aparelho Toshiba 140 com transdutor de 6,0 MHz), e, em São Paulo, por via abdominal (aparelho Diasonic Synergy, com transdutor convexo de 3,5 MHz). Os equipamentos têm capacidade de emitir, simultaneamente, no mesmo tempo real, a ultra-sonografia convencional (escala de cinza) e o Doppler (colorido e pulsátil). O tamanho da amostra de volume foi ajustado em nível mínimo, para evitar a interferência com os vasos adjacentes, mantendo-se entre 1 e 2 mm. Para remover as interferências das baixas freqüências originadas pelo movimento das paredes vasculares, utilizaram-se filtros de 50 e 70 Hz. O ângulo entre o feixe ultra-sônico e a direção do fluxo sempre foi inferior a 30°. Foram obtidas três ondas velocimétricas com o máximo de clareza e amplitude. O valor de cada parâmetro resultou da média das aferições consecutivas (mínimo de três).

O estudo foi aprovado pela Comissão de Normas Éticas e Regulamentares da Unifesp.

A medida da TN foi delineada pela posição sagital do feto, técnica idêntica para avaliação do comprimento cabeça¾nádega (CCN), com a coluna localizada posteriormente. Mediu-se o espaço hipoecogênico entre a pele e o tecido celular subcutâneo que recobre a coluna cervical (Figura 1).

O DV foi identificado à luz do Doppler colorido, aproximadamente entre os lobos hepáticos direito e esquerdo, planos sagital e ventral, à direita do tronco fetal (Figura 2). A amostra de volume do Doppler pulsátil foi posicionada na região do istmo, logo acima da veia umbilical (DV proximal), onde o fluxo se torna mais brilhante e com tonalidade mais clara. A Figura 3 mostra que a onda de velocidade de fluxo no DV é unidirecional e trifásica. O primeiro ápice surge durante a sístole ventricular (S), e o segundo, na diástole ventricular (D). A terceira fase que aparece entre dois ciclos representa o plano mais inferior das velocidades no final da diástole ventricular e a contração atrial (A). Embora a suspeição de anomalia cromossômica tenha sido vinculada ao fluxo reverso ou ausente (onda A), definido por Matias et al.⁽¹⁸⁾, na tentativa de se ter maior rigor científico, os seguintes parâmetros concernentes ao DV foram avaliados: onda S, onda D, nadir da velocidade entre a onda S e a onda D (onda S_D), onda A, índice de pulsatilidade (IP) e outros índices ângulo-independentes: S/A, S/D, D/A, (S ¾ A)/S, (S ¾ A)/D, S ¾ D/A e S_D/A. Este último está sendo relatado por vez primeira na literatura. Tendo-se em conta o pequeno comprimento do DV, foi necessário o apuro devido para evitar contaminação com o fluxo proveniente do segmento intra-hepático da veia umbilical, da veia hepática esquerda e da cava inferior.

Alguns fetos foram submetidos à ecocardiografia entre 14 e 16 semanas, 19 e 21 semanas de gravidez quando presente cariótipo e/ou fenótipo normal e TN igual ou superior a 2,5 mm, ou risco calculado maior que 1/250, previamente definido como de alto risco⁽⁸⁾ ou padrão velocimétrico suspeito. Consideram-se padrões suspeitos os casos com DV zero/reverso⁽¹⁸⁾. O exame ecocardiográfico consignou a posição do coração, as quatro câmaras, as conexões ventrículo-arteriais e o retorno venoso inerente⁽¹⁹⁾. Analisou-se, também, a freqüência cardíaca fetal (FCF)

Para determinar o significado das diferenças entre as médias das variáveis analisadas no grupo com resultado normal e no grupo com síndrome de Down, foi utilizado o teste paramétrico T de "student".

Realizou-se análise de variância (ANOVA) para detectar diferenças entre todos os parâmetros (idade materna, FCF, TN e Dopplerfluxometria do DV) e as idades gestacionais. Foi efetuado o teste de Kolmogorov-Smirnov para avaliar a normalidade da distribuição das variáveis. Para os parâmetros em que a ANOVA não mostrou diferença estatisticamente significativa, foi definido o melhor intervalo de confiança (IC) entre: 90%, 93%, 95%, 97% e 99%. A seguir calcularam-se a sensibilidade e a especificidade para a escolha do melhor ponto de corte na curva ROC ("receiver operator characteristic"). Posteriormente, utilizando-se a tabela 2 por 2, calcularam-se:

¾Sensibilidade (S);

¾especificidade (E);

¾valor preditivo positivo (VPP);

¾valor preditivo negativo (VPN);

¾probabilidade do falso-positivo (PFP) = 1 ¾ VPP;

¾probabilidade do falso-negativo (PFN) = 1 ¾ VPN;

¾razão de probabilidade positiva (RP+) e negativa (RP¾), ou razão de verossimilhança ou "likelihood ratio", que expressa a probabilidade de testes positivos nas trissomias do 21 dividida pelos positivos no grupo normal, isto para RP+. Adotamos como risco basal (inicial) o cálculo de risco para a síndrome de Down com base no programa da Fetal Medicine Foundation (FMF)⁽⁷⁾; a partir daí, o risco basal será multiplicado pelo fator de correção do novo teste, que terá base nas razões de probabilidades do Doppler do DV. Assim, um novo risco será obtido. Em outras palavras, a RP+ será o fator multiplicador quando o teste for positivo (Doppler alterado) e a RP¾ será o fator multiplicador quando o Doppler for normal (teste negativo);

¾calculou-se, também, o que chamamos de taxa de falso-positivo (TFP), com base na fórmula: 1 ¾ E.

Inicialmente, foi considerada a prevalência (P) da população estudada como sendo a prevalência verdadeira. Posteriormente, foram calculados o VPP, o VPN, a PFP, a PFN e a RP, considerando-se outras prevalências para trissomia do 21 (1/1.000, 1/700, 1/300, 1/100 e 1/50, equivalentes às idades maternas de 29, 31, 35, 40 e 42 anos, respectivamente). Esse cálculo foi realizado por meio das fórmulas:

Para as variáveis que mostraram diferença estatisticamente significativa entre as idades gestacionais, realizou-se regressão linear simples com IC de 90%, 93%, 95%, 97% e 99%. Com a finalidade do uso prático e universal do método, para estas últimas variáveis, adotou-se, também, medida média entre as semanas e foi definido o melhor ponto de corte na curva ROC.

Com relação ao risco corrigido para trissomia do 21 pelo programa da FMF, foram simulados alguns riscos como ponto de corte (1/350, 1/300, 1/290, 1/280, 1/270, 1/260, 1/250, 1/240, 1/230, 1/220, 1/210, 1/200, 1/150, 1/100 e 1/50) e foi avaliado qual o que melhor discrimina as síndromes de Down do grupo de fetos normais na nossa população estudada.

A regressão linear foi utilizada para investigar a relação entre a medida da TN e a velocidade da onda A. Repetiu-se essa relação, tanto no grupo total de fetos quanto nos grupos, separadamente, de fetos normais e de fetos portadores da trissomia do cromossomo 21.

Por fim, objetivando tornar o método ultra-sonográfico mais perfeito, analisou-se a combinação múltipla de testes, notadamente o valor da TN associada ao Doppler do DV, tanto em série quanto em paralelo. Foi escolhido o melhor parâmetro do Doppler do DV. A positividade do teste em paralelo se caracteriza quando qualquer um dos dois testes é positivo. O uso em série, isto é, consecutivamente, tem seqüência apenas quando o primeiro resultado é positivo. Considerou-se a medida da TN como teste anterior, por ser o método de uso na prática clínica; quando este teste deu negativo, o processo de rastreamento foi interrompido.

RESULTADOS

Após analisados os dados e excluídos os casos conforme critérios definidos previamente, restaram 491 fetos nos quais a obtenção da onda de velocidade de fluxo do DV por meio do Doppler foi adequada. Caso único não foi possível identificar o DV, após insistentes tentativas, tanto por via vaginal quanto abdominal. Em 263 (53,5%) oportunidades utilizamos a via vaginal, em 198 oportunidades (40,3%) foi utilizada a via abdominal e em 30 (6,1%) usamos as duas vias. Foram acrescentados, em média, cinco minutos ao tempo dispensado para se conseguir a mensuração adequada da TN.

Entre as características da população estudada, a idade materna variou de 18 a 47 anos, com média de 30,5 anos. Do total de 491 pacientes, 139 (28,3%) delas encontravam-se com 35 ou mais anos de idade. Nessa faixa etária, 66 (47,4%) submeteram-se a procedimentos fetais invasivos. Em relação às gestantes com idade inferior a 35 anos, 66 de 352 (18,7%) realizaram o estudo citogenético. Portanto, a idade materna superior a 35 anos constituiu-se na principal indicação do procedimento invasivo. Outras 66 pacientes submeteram-se ao procedimento por outras razões: antecedente ou história familiar de cromossomopatia, ansiedade e TN aumentada.

O estudo citogenético concluiu pela síndrome de Down em 21 casos. Todos os casos da trissomia do cromossomo 21 estão expostos na Tabela 1.

A distribuição de acordo com a idade gestacional foi de 48 casos com 10 semanas de gestação, 137 casos com 11 semanas, 171 casos com 12 semanas, 126 casos com 13 semanas e nove pacientes com 14 semanas de gestação.

A ANOVA encontrou homogeneidade de variâncias em todas as variáveis, exceto para a relação na TN e FCF. Não houve correlação estatística entre as variáveis estudadas (velocidades e índices) e o CCN. Não foi possível estabelecer relação matemática entre elas.

A idade gestacional média à época da avaliação foi de 12,1 semanas (variando de 10,3 a 14,2 semanas). O CCN médio foi de 59,6 mm (variando de 38 a 84 mm). Nos casos de síndrome de Down, a medida da TN variou de 1,3 a 7,5 mm (média de 4,5 mm); já no grupo de fetos normais a medida da TN variou de 0,6 a 6,5 mm (média de 1,7 mm) (p < 0,001).

As médias de todos os outros parâmetros, inclusive os de fluxo no DV, comparando-se os dois grupos estão citadas na Tabela 2. Destaca-se que, além da TN, a idade materna, as velocidades A e S_D, o IP e todos os índices que dependeram da velocidade A apresentaram diferenças estatisticamente significantes. Atinente às médias, destaca-se o achado da significante diferença estatística entre os grupos, relativo ao nadir das velocidades entre a sístole e a diástole. Vale salientar que a FCF na discriminação da síndrome de Down não se mostrou eficaz (Tabela 3). Esta tabela mostra o melhor ponto de corte da maioria das variáveis analisadas, definido na curva ROC, com seus respectivos parâmetros que caracterizam o teste de rastreamento. Essa análise é referente à prevalência de síndrome de Down na população estudada (P = 4,3%). A Tabela 4 expõe os resultados da TN e da onda A referentes ao VPP, VPN, PFP, PFN e RP+ em prevalências simuladas para a trissomia do 21 (1/1.000, 1/700, 1/300, 1/100 e 1/50).

Na Tabela 5 observa-se que o cariótipo concluiu por síndrome de Down em 18 dos 37 fetos que apresentaram TN com medida acima do percentil 95. Dos 454 fetos que exibiram TN menor que o 95º percentil, três apresentaram as trissomias do 21, resultando em sensibilidade de 85,7%, especificidade de 96%, VPP de 48,6%, VPN de 99,3% e PFP de 51,4% quando se empregou a fórmula 1 ¾ VPP e de 4% quando se utilizou a fórmula 1 ¾ E. A RP foi de 21,2. Atinente ao risco corrigido pelo programa da FMF, vale referir, na nossa população, que adotando-se o ponto de corte de 1/50, a taxa de detecção foi de 95,2% e o VPN foi de 99,8%, ou seja, uma PFN de apenas 0,2%. Dessa maneira, quando o risco foi maior que 1/50 a probabilidade de o feto apresentar trissomia do 21 seria bastante reduzida, e nula quando o risco fosse maior que 1/250.

Concernente ao fluxo no DV, a velocidade A (DV zero/reverso; Figura 4) foi a que apresentou maior contribuição no discrime da trissomia do 21 do grupo normal de fetos. Apesar de o IP e outros índices que dependem da velocidade A também se mostrarem válidos, o fluxo ausente ou reverso no DV durante a contração atrial foi o que melhor indicou a síndrome de Down. Essa alteração velocimétrica foi observada em 20 dos 21 fetos que exibiram trissomia do cromossomo 21, e em oito dos 470 fetos com cariótipo e/ou fenótipo normal. Entre esses últimos, foi diagnosticado apenas um caso de anomalia cardíaca (hipoplasia de coração esquerdo), o qual exibiu TN de 6,5 mm. A ecocardiografia transvaginal, com 12 semanas, evidenciou sinais de suspeição da cardiopatia. Houve definição do diagnóstico com 21 semanas. A gestação foi interrompida com 38 semanas (cesárea). Ocorreu óbito do recém-nato após 36 horas. A hipoplasia das câmaras esquerdas foi confirmada pelo exame anatomopatológico do concepto. Nenhum feto com TN aumentada e fluxo normal no DV apresentou trissomia do 21 ao exame citogenético ou cardiopatia. A Dopplervelocimetria do DV, notadamente a velocidade durante a contração atrial, foi capaz de detectar 95,2% das síndromes de Down, com especificidade de 98,3%. O VPP foi de 71,4%, o VPN foi de 99,8% e a PFP foi de 28,6% e de 1,7%, quando utilizadas as fórmulas 1 ¾ VPP e 1 ¾ E, respectivamente. A "likelihood ratio" (RP+) foi de 56. Para efeito de cálculo do novo risco para a trissomia do 21, adotou-se a RP+ = 50 e a RP¾ = 0,1.

As Figuras 5 e 6 mostram a distribuição dos casos normais e anormais, em relação ao CCN e a medida da TN e velocidade A, respectivamente. A análise da regressão linear revelou significante associação (p < 0,001) entre a velocidade da onda A e a medida da TN no grupo total de fetos e no grupo de fetos portadores de síndrome de Down. Ao contrário, a Dopplervelocimetria do DV (onda A) não se mostrou explicativa quanto ao aumento da TN no grupo de fetos com cariótipo e coração normal. Provavelmente, as causas do aumento da TN, nesse grupo de fetos cromossomicamente normais, não guardam relação com o aumento da pré-carga cardíaca. Exceção se fez no caso de hipoplasia de coração esquerdo, no qual a velocidade no DV durante a contração atrial foi de ¾11 cm/s.

Concernentes à combinação de testes de rastreamento da TN mais velocidade A, os resultados estão apresentados na Tabela 6. Destaca-se, nesta tabela, que os métodos em série diminuem a PFP de 51% (da TN) e de 28,6% (da velocidade A) para 10%. Salienta-se que a PFP foi calculada pela fórmula 1 ¾ VPP.

DISCUSSÃO

O DV constitui-se numa das três derivações exclusivas da circulação fetal, com a função de conduzir diretamente o sangue bem oxigenado da veia umbilical para o coração. Mediante o emprego do Doppler colorido, o DV é contemplado como um vaso pequeno e estreito, que possui fluxo de alta velocidade, quase idêntico ao das artérias (Figura 2). Esse incremento da velocidade no DV possibilita atingir o forame oval, mesclando-se, minimamente, com o fluxo remanescente no átrio direito, pouco oxigenado. Até há bem pouco tempo, concluía-se que aproximadamente 50% do sangue oxigenado da veia umbilical era veiculado ao sistema venoso hepatoportal e o restante era direcionado à veia cava inferior torácica por meio do DV (demonstrado em experiências em primatas⁽²⁴⁾, em ovelhas^(25,26) e em fetos humanos⁽²⁷⁾). Dessa forma, a saturação de hemoglobina no DV é a mesma da veia umbilical⁽²⁸⁾. Recentemente, Kiserud et al.⁽²⁹⁾ demonstraram, pela Dopplerfluxometria, em fetos humanos, que aproximadamente 28% do sangue bem oxigenado oriundo da veia umbilical toma como preferência o DV na 20^a semana de gestação, a seguir diminui, atingindo o mínimo de aproximadamente 18% na 34^a semana.

De acordo com Matias et al.⁽¹⁸⁾, na contingência de enchimento ventricular prejudicado, a pressão atrial durante a contração tende a aumentar, e, por conseqüência, vão observar-se exagero do fluxo retrógrado para a veia cava e diminuição da velocidade durante a contração atrial, com aparecimento de fluxo ausente ou reverso no DV. As alterações dos fluxos nas veias umbilical e cava inferior e no DV revelam aumento de pressão ventricular durante a fase diastólica final, simultânea à contração atrial. A redução da velocidade do fluxo sanguíneo no DV nessa fase está associada ao crescimento intra-uterino restrito⁽³⁰⁾, à má-formação cardíaca^{(14,15,19,28,31)} e à cromossomopatia^{(13,18,20-22)}.

A correlação entre o comprometimento do coração e a alteração do fluxo no DV foi demonstrada tanto na segunda metade da gravidez^(28,31) quanto no primeiro trimestre⁽¹⁹⁾. DeVore e Hornstein⁽³¹⁾ descreveram alterações no padrão da onda velocimétrica no DV em dois fetos com imperfeições cardíacas no segundo trimestre da gestação. Na mesma linha, Kiserud et al.⁽²⁸⁾ aludem à existência de fluxo anômalo no DV em 28 deformidades estruturais cardíacas entre 19 e 39 semanas.

Alguns estudos assinalam, no acréscimo da TN, entre 10 e 14 semanas, significante presença concomitante das anormalidades cromossômicas^(6-8) e cardíacas⁽¹⁹⁾. A experiência referida no presente estudo mostrou que 18 dos 21 conceptos portadores de síndrome de Down mostraram TN superior ao percentil 95 para o CCN e 20 conceptos exibiram alteração do fluxo durante a contração atrial. A possibilidade de essa anormalidade no DV vislumbrar falha cardíaca precoce foi confirmada em um caso, no qual o estudo anatomopatológico exibiu defeito cardíaco (comunicação interventricular).

Os dados, por ora, se acrescem aos resultados da literatura, os quais evidenciam que o aumento da TN eleva o risco para anomalia cromossômica^(6-8). A experiência aqui referida também reforça a hipótese de que a disfunção cardíaca pode ser a base fisiopatológica do aumento da TN⁽¹³⁾, afirmação verdadeira e restrita às trissomias do 21 e à hipoplasia do coração esquerdo. Na análise em curso não houve associação significativa, quando se correlacionou, nos casos de cariótipo e coração normal, a medida da TN com o Doppler do DV. Provavelmente, pelos nossos resultados, a alteração da função cardíaca não esteve envolvida com o mecanismo responsável pelo aumento da TN em fetos normais.

Montenegro et al.⁽¹³⁾ estudaram o DV (velocimetria) e a medida da TN em 65 fetos entre 10 e 13 semanas. Destes, 17 apresentaram TN superior a 3 mm. Em relação ao DV, todos os cinco casos portadores de cromossomopatias evidenciaram alterações na Dopplervelocimetria. O único parâmetro velocimétrico modificado foi a velocidade do fluxo durante a contração atrial, abaixo de 2 cm/s (p < 0,001). Concluiu-se que tanto o aumento da TN quanto a alteração velocimétrica no DV ocorrem por disfunção do coração, e que a manifestação vascular ao Doppler concorre para diminuir a TFP condizente com a TN no rastreio de anomalias cromossômicas.

Matias et al.⁽¹⁵⁾ acentuam os distúrbios no retorno venoso em três fetos que exibiram aumento da TN e anomalias cromossômicas reveladas no estudo citogenético. No primeiro caso, a Dopplervelocimetria mostrou aumento do fluxo reverso na veia cava inferior e fluxo reverso no DV. O cariótipo revelou trissomia do cromossomo 13. A avaliação do segundo feto, com 12 semanas, mostrou TN de 5,3 mm e fluxo reverso no DV. O estudo citogenético consignou a trissomia do 18. Em circunstância comum, no terceiro caso, também com 12 semanas, a TN mediu 10 mm e foram revelados defeito completo do septo atrioventricular, aumento do fluxo reverso na veia cava inferior e ausência de fluxo no DV durante a contração atrial. O cariótipo traduziu a trissomia do cromossomo 21.

Em casuística mais abrangente, Matias et al.⁽¹⁸⁾ rastrearam 486 gravidezes entre a 10^a e a 14^a semanas. Dessas, 63 apresentavam anomalias cromossômicas (38 casos de trissomia do 21, 12 casos de trissomia do 18, sete casos do 13, três casos de síndrome de Turner e três casos de triploidia). Em 57 dos 63 casos de aneuploidia (90,5%) foi evidenciado fluxo ausente ou reverso no DV durante a contração atrial. Essa mesma alteração foi encontrada em 13 casos (3,1%) dos 423 fetos cromossomicamente normais. Ressalta-se que em sete desses 13 casos foram demonstrados defeitos cardíacos de grande porte entre 14 e 16 semanas de idade gestacional. Esses dados reforçam a hipótese de que essa alteração velocimétrica reflete uma disfunção cardíaca, mesmo que seja transitória, visto que em um dos casos de síndrome de Down, descrito por Matias et al.⁽¹⁸⁾, a medida da TN e a velocidade do fluxo no DV na 13^a semana normalizaram-se na 15^a semana de gestação. Vigente a trissomia do 18, Murta⁽²²⁾ assinala a normalidade velocimétrica observada no DV, duas semanas após consignado o padrão reverso durante a contração atrial. Huisman e Bilardo⁽³²⁾ descrevem, em associação com a trissomia do 18, o restabelecimento da onda contrátil (onda A) e a restrição da TN, decorrido o intervalo entre a 13^a e a 20^a semana. Alega-se, com efeito, que a falta de harmonia no desenvolvimento morfológico seja decorrente dos erros inatos, a exemplo do retardo no amadurecimento funcional do miocárdio, em especial quanto ao surgimento de unidades contráteis (sarcômeros). De acordo com o determinismo cromossômico, infere-se que a insuficiência cardíaca precoce combinada ao aumento da TN promove perturbação temporária no retorno sanguíneo ao coração.

Na intersecção dos estudos realizados, a pretexto de referência às medidas seriadas da TN e da época mais conveniente ao rastreamento das trissomias autossômicas, Borrell et al.⁽³³⁾ concluem serem 12 a 13 semanas as datas apropriadas em relação à síndrome de Down e à trissomia do 18. Ao reexame (17 fetos com trissomia do 18), no transcurso de 10 a 20 semanas (média das idades gestacionais na primeira e segunda aferições, respectivamente 13,5 e 16,5 semanas), o espessamento nucal (translucidez) mostra valores absolutos crescentes (aumento médio de 1,3 mm relativo ao período de sete a 36 dias, com prevalência no 21^o dia); contudo, não se legitima a pequena ascendência, visto que o correspondente desvio padrão (DP) médio de 0,2 é bastante inferior ao que se convencionou adotar (DP > 2,5) em conformidade com a idade fetal, como aumento genuíno na amplitude da TN.

Bilardo et al.⁽³⁴⁾ investigaram, por intermédio do Doppler no DV, 186 fetos com elevado risco entre 14 e 17 semanas, 112 fetos investidos do exagero da imagem relativa à TN. Os resultados constituíram dois grupos: o grupo 1 compreendeu 130 fetos com evolução e cariótipo normal em 70% das vezes, e o grupo 2 foi composto por 46 fetos (25%) com anomalia cromossômica. Aconteceram, ademais, nove casos adversos (três óbitos e seis defeitos estruturais). A detecção por meio do índice de pulsatilidade venoso (IPV) ou do DV zero/reverso foi de 65% para as anomalias cromossômicas e de 68% quando inclusos outros resultados adversos, e a especificidade foi de 79%. Os autores conferem relevância à Dopplerfluxometria no DV e à sugestão quanto ao prognóstico desditoso, caso a TN aumentada esteja associada ao DV zero/reverso ainda que seja normal o cariótipo. O Doppler no DV identificaria os fetos merecedores de acompanhamento rigoroso em razão do risco alterado.

Antolín et al.⁽³⁵⁾ estudaram, por meio da Dopplerfluxometria no DV, 1.371 fetos entre 10 e 16 semanas, sendo diagnosticados 20 casos de anomalias cromossômicas. A sensibilidade, a especificidade, o VPP, o VPN e a RP foram 65%, 95%, 18,3%, 99,5% e 41, respectivamente, utilizando o percentil maior que 95%, para o IP, como ponto de corte. Entende-se que a combinação da medida da TN e a velocimetria no DV suprimem a indicação de procedimento invasor a menos de 1%.

Em relação à reprodutibilidade da Dopplerfluxometria do DV entre 10 e 14 semanas, o trabalho de Prefumo et al.⁽³⁶⁾ constata que no primeiro houve excelente reprodutibilidade intra e interexaminador em todos os parâmetros analisados, em que pese o fato de o segundo grupo não ter conseguido boa reprodutibilidade interexaminador. No estudo de Mavrides et al.⁽³⁷⁾, em relação à análise intra-observador, o resultado foi considerado bom, se apenas referente ao IPV, e insatisfatório no que concerne às medidas das velocidades. Ao contrário, a análise qualitativa do fluxo mostrou-se reprodutível.

Vale assinalar, na nossa amostra, caso único, jamais referido, de TN normal com fluxo reverso no DV na tenra idade gestacional de nove semanas. Decorrida a 12^a semana, a translucência media 2,3 mm (limítrofe) e o fluxo permanecia alterado, agora mais proeminente. O estudo citogenético concluiu por trissomia do cromossomo 21. Este caso sublinha o terreno espesso das formulações fisiopatológicas para o aumento da TN e evoca especulação da possibilidade de o Doppler do DV rastrear síndrome de Down em idade mais precoce em que se aplica a medida da TN.

No presente estudo, 20 dos 21 fetos com síndrome de Down exibiram alteração do fluxo durante a contração atrial, uma taxa de detecção de 92%. A possibilidade de essa anormalidade no DV vislumbrar uma falha cardíaca precoce foi confirmada no caso de hipoplasia do coração esquerdo fetal, no qual a TN mediu 6,5 mm, o Doppler do DV apresentou velocidade negativa na contração atrial, e o estudo citogenético concluiu pela normalidade.

No trabalho de Montenegro et al.⁽¹³⁾, o único parâmetro velocimétrico alterado na onda de velocidade de fluxo do DV nos casos de cromossomopatia foi a velocidade mínima na contração atrial. Em investigação recente, Borrell et al.⁽²⁰⁾ avaliaram a velocimetria no DV em 534 fetos entre a 10^a e a 18^a semanas de gestação. Entre os parâmetros estudados, o aumento do IP teve maior importância na detecção da síndrome de Down. Uma proporção substancial de fetos portadores de trissomia do 21 — 73% (8/11) — apresentou aumento do IP. No trabalho de Matias et al.⁽¹⁸⁾, apesar de o IP ter sido significativamente mais elevado no grupo de fetos com aneuploidias, a análise de regressão multivariada demonstrou que apenas a velocidade na contração atrial contribuiu de forma independente na discriminação de fetos cromossomicamente normais e anormais. A taxa de detecção no nosso estudo foi de 95,2%, à semelhança de Matias et al.⁽¹⁸⁾, cuja detecção foi de 89,4% (34/38). Na nossa experiência, em 20 dos 21 casos de trissomia do 21 cristalizou-se a ausência ou a inversão do fluxo, além de considerar-se que fluxos reversos durante a contração atrial aumentam o IP do DV. Com base no IP, nossa taxa de detecção foi de 90,5%. A crítica que se faz ao trabalho de Borrell et al.⁽²⁰⁾ é o fato de esses autores terem estudado fetos com idade entre 10 e 18 semanas. No quesito reprodutibilidade, Borrell et al.⁽²⁰⁾ não lograram, respeitante ao DV, o refinamento técnico necessário ao estado da arte no primeiro trimestre. Delinear o DV em 82% dos fetos entre 10 e 18 semanas não ombreia com os índices superlativos de Matias et al.⁽¹⁸⁾, assim como o desse estudo ora referido, respectivamente 100% e 99,2%. Em apenas um feto com provável agenesia de duto não foi possível identificá-lo na nossa casuística. Este feto, surpreendentemente, não apresentou restrição do crescimento, nem hidropisia ou qualquer outra má-formação. Com base neste caso, especulamos que o DV é um vaso de reserva e que o sistema hepatoportal pode suprir a sua ausência em condições normais, transportando eficazmente o sangue bem oxigenado para o coração fetal. Merece detida atenção o relato de Gembruch et al.⁽³⁸⁾, a propósito de dois fetos humanos com agenesia do DV. Em ambos, o fluxo que advém da veia umbilical percorre as veias aferentes nos segmentos dos lobos esquerdo e direito do fígado. Na primeira descrição (ultra-sonografia com 36 semanas), a veia hepática esquerda encontra-se dilatada e exibe onda de fluxo bifásica, com índices de velocidade máxima elevados, especialmente durante a diástole; as veias direita e média, contudo, conservam-se trifásicas, com componente reverso durante a contração atrial; é sugestivo o achado de padrão hemodinâmico diferenciado nos segmentos esquerdo e direito. No segundo caso (ultra-sonografia com 20 semanas), a imagem trifásica da forma da onda de velocidade foi contemplada nas veias esquerda, direita e média. As parturições transcorreram como de hábito; sucederam-se a higidez, as imagens sonográficas e o perfil bioquímico hepático condizentes com a natureza que antes se pressagiava.

Bilardo et al.⁽³⁴⁾, na restrita experiência, não advogam a utilização da Dopplerfluxometria do DV como variável independente na redução da indicação de procedimentos invasivos, em contraste com Matias et al.⁽¹⁸⁾, Borrell et al.⁽²⁰⁾, Murta⁽²²⁾ e Antolín et al.⁽³⁵⁾.

Antolín et al.⁽³⁵⁾ estudaram 1.371 fetos entre 10 e 16 semanas. Utilizaram o IPV estimado no DV como parâmetro de discriminação entre os fetos normais e os 20 casos de anomalias cromossômicas. A opção pelo IPV deveu-se à possibilidade da sua maior reprodutibilidade, do fato de ser ângulo-independente. Destaca-se, nesse estudo, a detecção de 65%, que aumentou para 69,2% quando analisados apenas os fetos entre 10 e 13 semanas e TFP de 0,7%. Considerado o intervalo gestacional entre 14 e 16 semanas, a sensibilidade do IPV diminuiu para 28,6% na detecção das anomalias cromossômicas. A exemplo de Bilardo et al.⁽³⁴⁾, que estudaram o Doppler do DV até 17 semanas, Antolín et al.⁽³⁵⁾ talvez tenham cometido um grave erro de prolongar a investigação até 16 semanas, como também ocorreu com Borrell et al.⁽²⁰⁾, que analisaram o DV até 18 semanas, tempo em que o coração fetal melhora seu desempenho, não só pelo aumento da elasticidade ventricular mas também pelo incremento da pós-carga devido ao aumento da vascularidade placentária. Os resultados que fomentam a presente discussão são categóricos: que entre 13 e 14 semanas ocorre aumento da velocidade da onda A. Por conseguinte, esse enviesamento da época em que se realizaram as pesquisas de Borrell et al.⁽²⁰⁾, Antolín et al.⁽³⁵⁾ e Bilardo et al.⁽³⁴⁾ pode traduzir-se na não-confiabilidade dos resultados.

Apesar de os nossos resultados terem sido bastante semelhantes aos de Matias et al.⁽¹⁸⁾, com taxa de detecção de aproximadamente 90%, com TFP (1 ¾ E) de menos de 4%, ao contrário desses autores, o fluxo reverso no duto venoso permitiu-nos detectar dois casos de síndrome de Down no grupo de fetos com a medida da TN abaixo do percentil 95 para o CCN (n = 454). Este baixo resultado de falso-positivo referido acima e enfatizado por Matias et al.⁽¹⁸⁾ foi obtido por intermédio da fórmula 1 ¾ E, quando deveria ser utilizada a fórmula 1 ¾ VPP. Essa diferença é importante porque, no primeiro caso, pode haver erros de interpretação, visto que esse cálculo não leva em consideração a prevalência da população estudada. Na experiência ora relatada, a PFP subiu de 1,7 para 28,6 quando foi adotada a fórmula 1 ¾ VPP.

A medida da TN, considerada excelente meio de rastreamento da síndrome de Down, vem de ser adotada como rotina em diversos centros. Os bons resultados, no que diz respeito ao Doppler do DV na detecção dessa síndrome no primeiro trimestre da gestação, ainda necessitam de incursão mais substancial. A reflexão e a experiência contidas neste texto, ainda que preliminares, permitem especular que a alteração da onda de velocidade do fluxo no DV no primeiro trimestre da gestação estimula a investigação seqüencial dos defeitos cromossômicos, notadamente da trissomia do 21.

É provável que a realização do Doppler do DV, associado à medida da TN, possa subtrair a exigência do estudo citogenético em alguns casos. Os resultados aqui referidos, correspondentes a 491 fetos, mostram que o DV zero/reverso foi identificado em 95,2% das trissomias do cromossomo 21, com especificidade de 98,3%, VPP de 91,4% e VPN de 99,8%. A baixa incidência de falsos-positivos — 1,7% (oito fetos) —, bem como as porcentagens que denotam a eficácia, conferem supremacia relativa ao procedimento germinante⁽³⁹⁾. Outro critério avaliado no desempenho do Doppler do DV e da medida da TN no ras-treamento da síndrome de Down foi a RP, que foi de 56 e 21,2, respectivamente. A RP, ou razão de verossimilhança ou "likeli-hood ratio", é definida como a probabilidade de resultado em pessoas com a doença, dividida pela probabilidade do mesmo resultado em pessoas sem a doença. No estudo em apreço, a RP expressou que o Doppler do DV (DV zero/reverso) é 56 vezes provável de ser positivo nos casos de síndrome de Down do que nos fetos normais. Estando o Doppler do DV ainda no limiar das conferências, não vale a pena comparar métodos, e sim, sugerir que a associação de ambos, quando usados em série, houve tendência de diminuição da probabilidade de resultado falso-positivo e de maximização da probabilidade do VPP (Tabela 6).

O cálculo do novo risco para síndrome de Down com base no fator multiplicador (RP) obtido no nosso estudo foi de RP+ = 50 e RP¾ = 0,1. Portanto, como as RP não variaram, o fator multiplicador é constante. Assim, esse novo risco, combinado com o Doppler do DV, é calculado multiplicando-se o risco inicial, risco da FMF (medida do CCN, idade materna, antecedentes de filho com trissomia do 21 e medida da TN), pela razão de verossimilhança. Exemplo: caso o risco da FMF seja de 1/300 e o Doppler do DV foi normal (velocidade positiva durante a contração atrial), o fator multiplicador será 0,1, resultando em novo risco corrigido de 1/3.000. Ao contrário, se o exame Doppler fosse positivo, DV zero/reverso, o fator multiplicador seria de 50 e o risco final subiria para 1/30. Essa proposta de novo cálculo de risco para a síndrome de Down não passa de uma singela especulação científica, na qual acreditamos que estudos posteriores e multicêntricos irão definir os verdadeiros fatores multiplicadores, tendo como base este caminho descrito acima, e proposto por vez primeira na literatura.

Atinente à FCF, Hyett et al.⁽⁴⁰⁾ especularam a possibilidade de a FCF (taquicardia) ser importante na detecção da síndrome de Down. Recentemente, Liao et al.⁽⁴¹⁾, em casuística mais abrangente, referem que esse marcador não melhora o poder de rastreamento da medida da TN. De forma similar, nossos resultados (Tabela 3) não conferem à FCF validade na discriminação da trissomia do 21 entre os fetos normais.

Para que haja justificativa na busca dessas alterações fetais, faz-se necessário um estudo multicêntrico, bem como um amplo protocolo de rastreamento. No nosso trabalho e na experiência de Matias et al.⁽¹⁹⁾, todos os fetos com defeitos cardíacos, independentemente do valor da TN, apresentaram fluxo no DV anormal. Com efeito, a velocimetria do DV talvez possa combinar-se com o exame da medida da TN, notadamente no sentido de diminuir a taxa de resultados falsos-positivos na detecção da síndrome de Down e de melhor selecionar os fetos direcionados aos procedimentos invasivos. Assim, o rastreamento da trissomia do 21 no primeiro trimestre da gravidez poderá diminuir o ônus emocional do casal, ao possibilitar a realização de aconselhamento mais precoce e contribuir para melhorar a saúde neonatal.

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* Trabalho realizado no Departamento de Obstetrícia da Escola Paulista de Medicina ¾ Universidade Federal de São Paulo (EPM-Unifesp), São Paulo, SP.
1. Mestre pela Universidade Federal do Rio de Janeiro (UFRJ), Doutor pela EPM-Unifesp, da Universidade Federal do Espírito Santo.
2. Livre-Docente da Universidade do Estado do Rio de Janeiro (UERJ), Professor Doutor do Instituto de Ginecologia da UFRJ, Coordenador dos Cursos de Pós-graduação da UFRJ.
3. Livre-Docente, Professor Doutor do Departamento de Obstetrícia da EPM-Unifesp.
Endereço para correspondência: Dr. Carlos G.V. Murta. Avenida Dante Micheline, 2591/802, Ed. Pallazo Venezia, Mata da Praia. Vitória, ES, 29065-051. E-mail: cgvmurta@zaz.com.br
Recebido para publicação em 1/8/2001. Aceito, após revisão, em 1/11/2001.