Radiologia Brasileira - Publicação Científica Oficial do Colégio Brasileiro de Radiologia

INTRODUÇÃO

A doença de von Hippel-Lindau (VHL) é uma doença tumoral hereditária autossômica dominante que está relacionada a mutações na linha germinativa no gene VHL, que atua como um gene supressor tumoral, localizado no braço curto do cromossomo 3 (3p25–26)^(1,2). A incidência estimada é de 1:36.000 indivíduos, com penetrância > 90% a partir dos 65 anos⁽³⁾.

A doença geralmente se manifesta na idade adulta jovem, com idade média de início aos 33 anos, e predispõe os pacientes afetados ao desenvolvimento de tumores benignos e malignos, envolvendo principalmente o sistema nervoso central (SNC) e vísceras⁽⁴⁾. A média da expectativa de vida dos pacientes com esta doença é de 49 anos, sendo as causas mais comuns de óbito o carcinoma renal de células claras e os hemangioblastomas⁽⁵⁾. A maioria das lesões relacionadas à doença é tratável e a vigilância é recomendada de acordo com vários protocolos.

A doença de VHL pode ser classificada de acordo com fenótipos clínicos e a classificação se correlaciona com genótipos particulares: tipo 1 – baixo risco para feocromocitoma, alto risco para hemangioblastomas, carcinoma renal de células claras, cistos e tumores neuroendócrinos pancreáticos; tipo 2A – alto risco para feocromocitoma, baixo risco para carcinoma renal de células claras; tipo 2B – alto risco para feocromocitoma e carcinoma renal de células claras; tipo 2C – alto risco apenas para feocromocitoma⁽¹⁾. Os tumores característicos do SNC na doença de VHL incluem hemangioblastomas retinianos, cerebelares e medulares e os tumores do saco endolinfático⁽³⁾.

O diagnóstico clínico da doença de VHL pode ser considerado nas seguintes circunstâncias: a) nos pacientes com história familiar de doença de VHL e pelo menos um dos tumores característicos relacionados a ela (hemangioblastomas retinianos e do SNC, carcinoma renal de células claras, tumores neuroendócrinos pancreáticos e tumores do saco endolinfático); b) na presença de dois ou mais hemangioblastomas retinianos ou no SNC; c) na presença de um hemangioblastoma retiniano ou no SNC, mais ao menos um dos tumores viscerais característicos da doença de VHL, excluindo cistos renais e epididimários⁽¹⁾. O teste genético de mutações germinativas no gene VHL pode também confirmar o diagnóstico. Nesse contexto, os exames de imagem têm papel importante no diagnóstico e seguimento dos pacientes portadores de doença de VHL.

MANIFESTAÇÕES INTRACRANIANAS

A doença de VHL é caracterizada pelos hemangioblastomas no SNC, afetando de 60% a 80% dos pacientes portadores da doença. Esses tumores são benignos (grau I pela Organização Mundial da Saúde), multifocais e histologicamente se caracterizam por ampla rede vascular e células estromais vacuolizadas, que podem apresentar grande volume. Os hemangioblastomas podem se apresentar como lesões nodulares ou sólido-císticas⁽³⁾, acometendo principalmente o cerebelo e a medula espinhal⁽⁶⁾. Tais lesões costumam evoluir com fases de crescimento e fases de estabilidade, com a idade média de início dos sintomas aos 33 anos. Os sintomas são variáveis, dependentes do efeito expansivo e da localização dos tumores^(1,3).

HEMANGIOBLASTOMAS CEREBELARES

A prevalência dos hemangioblastomas cerebelares na doença de VHL é de 44% a 72%. Aproximadamente, 5% a 30% de todos os hemangioblastomas cerebelares são atribuídos à doença de VHL⁽⁶⁾. Os pacientes acometidos podem apresentar ataxia, dismetria, cefaleia, diplopia, vertigem e vômitos. Tais sintomas ocorrem porque os cistos relacionados aos hemangioblastomas crescem mais rapidamente que os próprios tumores primários e exercem importante efeito expansivo local⁽¹⁾. A localização nos hemisférios cerebelares pode estar relacionada ao aparecimento de ataxia e dismetria. As lesões cerebelares são próximas à superfície pial, comumente císticas, de paredes finas e com componentes sólidos excêntricos⁽⁶⁾. Imagens de tomografia computadorizada (TC) mostram cistos homogêneos com paredes bem definidas e nódulo mural excêntrico e isodenso no estudo pré-contraste, e com intenso realce pós-contraste. Na ressonância magnética (RM), os hemangioblastomas apresentam componente cístico hipointenso em T1 e isointenso ou hiperintenso em T2 (Figura 1). O componente sólido classicamente é caracterizado por facilitação à difusão e intenso realce pós-contraste⁽¹⁾. Flow voids exuberantes relacionados aos vasos tumorais podem ser observados com frequência. Quando um hemangioblastoma cerebelar é identificado, é importante pesquisar ativamente outros focos de realce em todo o neuroeixo, pois a presença de outros hemangioblastomas sugere a doença de VHL^(2,6). Hemangioblastomas apresentam abundantes vasos tumorais devido à expressão aumentada de fator de crescimento endotelial vascular⁽⁷⁾, justificando o aumento do volume sanguíneo cerebral relativo desses tumores nas sequências de perfusão (Figura 2).




HEMANGIOBLASTOMAS NA MEDULA ESPINHAL

Na medula espinhal, os hemangioblastomas ocorrem em 13% a 59% dos casos de doença de VHL. Qualquer segmento da medula espinhal pode ser acometido, porém, são mais prevalentes nos segmentos torácico e cervical⁽⁶⁾. Os sintomas predominantes estão relacionados a radiculopatia e mielopatia, como hiperestesia, fraqueza, ataxia, hiperreflexia, dor, incontinência e até quadriplegia. A TC sem contraste revela nódulo isodenso na medula espinhal, com intenso realce na fase pós-contraste. Nas imagens de RM, o nódulo tumoral tende a ser hipointenso nas aquisições ponderadas em T1 e hiperintenso nas aquisições ponderadas em T2, frequentemente com flow voids regionais (Figura 3). Os nódulos apresentam intenso realce pós-contraste e há siringomielia associada em 50% a 100% dos casos⁽¹⁾.



METÁSTASE

Metástase para o SNC mais comumente se origina de carcinoma renal de células claras (Figura 4). Menos frequentemente, as metástases se originam de feocromocitoma/paraganglioma ou tumores neuroendócrinos metastáticos⁽⁸⁾.




HEMANGIOBLASTOMAS RETINIANOS

Os hemangioblastomas retinianos são frequentes na doença de VHL, presentes em até 60% dos pacientes. A idade média de apresentação é aos 25 anos, entretanto, estima-se que em até 5% dos casos se manifestem em pacientes com menos de 10 anos de idade⁽³⁾. Envolvimento bilateral pode ocorrer em até 50% dos casos. Em até 6% dos pacientes, os hemangioblastomas retinianos podem causar complicações como exsudação macular, descolamento de retina exsudativo ou tracional, hemorragia vítrea, glaucoma neovascular e amaurose. Os achados histopatológicos incluem células endoteliais fenestradas, pericitos e células estromais espumosas ricas em lipídios. O diagnóstico é confirmado pela oftalmoscopia, caracterizando-se tumor com vasos tortuosos e edema do disco óptico. A TC e a RM podem revelar lesões nodulares retinianas com realce pós-contraste, associadas ou não a descolamento de retina (Figura 5)⁽¹⁾.




TUMORES DO SACO ENDOLINFÁTICO

Os tumores do saco endolinfático ocorrem em até 15% dos casos. A média de idade de apresentação é aos 22 anos e podem ser bilaterais em até 30% dos pacientes^(1,6). Os tumores do saco endolinfático são cistoadenomas papilares altamente vascularizados que crescem na região petrosa posterior do osso temporal⁽³⁾. Esses tumores são benignos e se desenvolvem no aqueduto vestibular, porém são localmente invasivos e podem erodir estruturas adjacentes, como os canais semicirculares e a cóclea. Os sintomas são perda auditiva, tinnitus, vertigem e paralisia do nervo facial. A janela óssea da TC demonstra lesão óssea com padrão em “roído de traça” na região petrosa do osso temporal, com erosão do aqueduto vestibular, dos canais semicirculares e da cóclea. Na fase pós-contraste, o tumor apresenta intenso realce. A RM revela hipersinal nas aquisições ponderadas em T1 (denotando a presença de conteúdo hemorrágico/proteináceo) e hipersinal heterogêneo em T2. As imagens T1 pós-contraste demonstram intenso realce nos componentes sólidos do tumor (Figura 6)^(1,6).




PROTOCOLOS DE RASTREAMENTO

Todos os pacientes com doença de VHL têm predisposição ao desenvolvimento de lesões benignas e malignas. Mesmo assintomáticos, devem ser submetidos a exames de rastreamento para detectar novas lesões e monitorar a progressão de lesões conhecidas. O rastreamento foca nos hemangioblastomas (incluindo retinianos), tumores do saco endolinfático, feocromocitomas, carcinomas renais de células claras, cistoadenomas pancreáticos e lesões do epidídimo e do ligamento largo do útero, podendo ser adaptados às necessidades individuais do paciente. As recomendações atuais do VHL Alliance Consensus estão resumidas na Tabela 1⁽⁹⁾.




REFERÊNCIAS

1. Ganeshan D, Menias CO, Pickhardt PJ, et al. Tumors in von Hippel-Lindau syndrome: from head to toe—comprehensive state-of-the-art review. Radiographics. 2018;38:849–66.

2. Schwingel R, Duarte SBL, Oshima MM, et al. Multiple hemangioblastomas, association with von Hippel-Lindau syndrome [Which is your diagnosis?]. Radiol Bras. 2015;48(2):xi-xii.

3. Kim JJ, Rini BI, Hansel DE. Von Hippel-Llindau syndrome. In: Ahmad S, editor. Diseases of DNA repair. Advances in experimental medicine and biology. New York, NY: Springer; 2010. p. 228–49.

4. Gläsker S, Vergauwen E, Koch CA, et al. Von Hippel-Lindau disease: current challenges and future prospects. Onco Targets Ther. 2020;13 5669–90.

5. Leung RS, Biswas SV, Duncan M, et al. Imaging features of von Hippel-Lindau disease. Radiographics. 2008;28:65–79.

6. Dornbos D 3rd, Kim HJ, Butman JA, et al. Review of the neurological implications of von Hippel-Lindau disease. JAMA Neurol. 2018;75:620–7.

7. Cuccurullo L, Prudente ME, Maffia S, et al. An ultrastructural study of the histogenesis of haemangioblastoma. Pathologica. 2009;101:1–5.

8. Vortmeyer AO, Falke EA, Gläsker S, et al. Nervous system involvement in von Hippel-Lindau disease: pathology and mechanisms. Acta Neuropathol. 2013;125:333–50.

9. VHL Alliance. The VHL handbook – What you need to know about VHL. 6th ed. International edition. Boston, MA: VHL Alliance; 2020.










1. Departamento de Radiologia, Universidade Estadual de Campinas (Unicamp), Campinas, SP, Brasil
2. Departamento de Radiologia e Diagnóstico por Imagem, Hospital de Clínicas de Porto Alegre (HCPA), Porto Alegre, RS, Brasil
3. Departamento de Radiologia, Hôpitaux Universitaires de Genève, Genebra, Suíça

a. https://orcid.org/0000-0002-6427-1200
b. https://orcid.org/0000-0003-2661-4791
c. https://orcid.org/0000-0003-4973-2889
d. https://orcid.org/0000-0001-9360-0547
e. https://orcid.org/0000-0001-8138-1316
f. https://orcid.org/0000-0003-2256-4379

Correspondência:
Dr. Fabiano Reis. Universidade Estadual de Campinas – Radiologia e Diagnóstico por Imagem
Rua Vital Brasil, 251, Cidade Universitária
Campinas, SP, Brasil, 13083-872
E-mail: fabianoreis2@gmail.com

Recebido para publicação em 9/5/2021
Aceito, após revisão, em 4/8/2021